Né le 5 septembre 1986 à Batié, un village de l'ouest du Cameroun, Francis Ngannou a grandi dans une extrême pauvreté. Après le divorce de ses parents, il est contraint de travailler dès l'âge de 12 ans dans une carrière de sable pour subvenir à ses besoins et financer sa scolarité. De cette expérience, il en tirera sa grande force, aussi bien sur le plan physique que mental.
Malgré des conditions de vie difficiles, Francis nourrit depuis son enfance une passion pour la boxe anglaise, inspiré par des légendes comme Mike Tyson. À 22 ans, il décide de poursuivre son rêve et commence à s'entraîner à la boxe à Douala, la capitale économique du Cameroun. Cependant, les opportunités limitées dans son pays le poussent à émigrer en Europe, et plus particulièrement en France en 2013, avec l'espoir de devenir boxeur professionnel.
En 2013, à l'âge de 26 ans, Francis Ngannou quitte son Cameroun natal avec le rêve de devenir boxeur professionnel. Son périple vers l'Europe est semé d'embûches. Plusieurs fois, il est arrêté dans le désert du Sahara et raccompagné au début de la traversée par les autorités. Il est également détenu plusieurs mois en Espagne pour entrée illégale sur le territoire. Mais cela ne l'arrête pas et il arrive finalement jusqu'à Paris.
Ne connaissant personne à son arrivée en France, Francis Ngannou dort plusieurs mois dans un parking où il a trouvé refuge. Malgré ces conditions précaires, Il reste focalisé sur son objectif et se rend dans une salle de boxe, où il rencontre Didier Carmont. Ce dernier le présente alors à Fernand Lopez, cofondateur et entraineur du MMA Factory à Paris. Lopez le convainc alors de se mettre au MMA plutôt qu'à la boxe anglaise, conscient du potentiel du Camerounais et de sa nécessité de trouver un ascenseur social rapide, que pourraient être les arts martiaux mixtes.
Sous l’égide de Fernand Lopez, Ngannou s’entraîne et se lance dans le MMA professionnel très rapidement, en 2013. Remportant son premier combat au 100% Fight le 30 novembre 2013 contre Rachid Benzina, il connait ensuite la défaite quelques semaines plus tard face à Zoumana Cisse. Pas découragé, Ngannou va ensuite enchainer les victoires. Il est alors un combattant relativement peu technique, mais qui brille par sa puissance et sa capacité à sonner n'importe qui. Après cinq victoires en six combats, l’UFC, la plus grande organisation de MMA au monde, le repère et lui offre une opportunité.
Toujours en recherche de talents dans la catégorie des poids lourds, l'UFC recrute Ngannou et le fait débuter dans la grande ligue le 19 décembre 2015. Opposé au Brésilien Luis Henrique, Il s'impose par KO dès le deuxième round. La machine est lancée et le "Predator" va enchainer les victoires avant la limite. La plus marquante sera contre la légende Alistair Overeem, qu'il terrasse dans la première reprise d'un uppercut surpuissant le 2 décembre 2017. Un KO qui va faire le tour du monde et le faire définitivement connaitre du grand public.
Le 20 janvier 2018, moins de 2 mois après sa victoire expéditive sur Overeem Francis Ngannou est propulsé sur le devant de la scène par l'UFC. Il affronte Stipe Miocic pour la ceinture de champion des poids lourds. Mais son manque d’expérience et d’endurance lui coûte la victoire, battu par décision unanime après cinq rounds où il a été dominé par la stratégie et la technicité de l'Américain.
Ce revers marque une période difficile puisqu'il est suivi d’une deuxième défaite à la décision contre Derrick Lewis, dans ce qui sera qualifié à l'époque de "combat le plus ennuyeux de l'histoire de l'UFC". Mais Ngannou rebondit rapidement avec une série de KO, battant notamment Cain Velasquez et Jairzinho Rozenstruik.
En mars 2021, il a une nouvelle chance pour la ceinture poids lourds et retrouve Stipe Miocic. Complètement transformé et désormais entrainé par Eric Nicksick, le "Predator" l'emporte cette fois-ci par KO dans le 2e round, après avoir livré une performance retentissante. Il devient ainsi le premier champion UFC originaire du Cameroun.
Le 22 janvier 2022, Francis Ngannou défend son titre contre Ciryl Gane. Un combat hautement médiatisé en France. EN effet, l'histoire est digne d'un film. Les deux athlètes ont été formés à Paris, dans la même salle, le MMA Factory, par le même homme, Fernand Lopez. Ngannou ayant quitté le coach en mauvais termes, il existe depuis une certaine rivalité entre les deux. Et Ciryl Gane, nouveau poulain de Lopez ayant tourné avec Ngannou à l'entrainement, veut le détrôner.
Dominé dans les deux premiers rounds du combat et n'arrivant pas à connecter un Ciryl Gane très mobile, Francis Ngannou, blessé au genou, surprend alors tout le monde dans la 3e reprise et mise sur la lutte. Une stratégie inattendue qui va lui permettre de remporter les trois derniers rounds, et ainsi le combat. Il reste donc le champion poids lourds de l'UFC, mais abandonnera sa ceinture quelques temps plus tard.
Après sa victoire contre Gane, Francis entre en conflit avec l’UFC, réclamant plus de libertés contractuelles, un meilleure traitement et une rémunération revue à la hausse. L'organisation refuse ses exigences et, en janvier 2023, il quitte officiellement l’UFC, devenant le premier champion en titre à partir de son plein gré lors de son règne.
En mai 2023, Ngannou signe avec le PFL (Professional Fighters League), obtenant un contrat qui lui garantit non seulement une meilleure rémunération mais aussi des opportunités en boxe anglaise. En octobre 2023, il fait ses débuts en boxe contre Tyson Fury, champion du monde WBC. Malgré une défaite par décision partagée, il impressionne par sa performance, envoyant même Fury au tapis dans la 3e reprise alors que les observateurs prédisaient une large victoire du Britannique.
Il enchaine ensuite avec un combat contre un autre boxeur de premier plan, Anthony Joshua, le 8 mars 2024. Mais cette apparition dans le ring va beaucoup moins bien se passer. L'effet de surprise n'étant plus là, Joshua s'est préparé avec sérieux et met KO Ngannou dès le 2e round. C'est la première fois que Francis Ngannou ait mis KO dans sa carrière.
Quelques mois plus tard, le 19 octobre 2024, Francis Ngannou effectue son premier combat au PFL, en MMA. Il affronte Renan Ferreira, champion poids lourds de l'organisation. Un duel hautement symbolique pour le natif de Batié puisque, en avril 2024, son fils Kobe, âgé de 15 mois, est décédé. Ngannou s'impose par TKO au 1er round, dédiant son succès à la mémoire de son fils.